BRAF突变诱导老年和异常甲基化的肠上皮快速癌变

无柄锯齿状病变(SSLs)在各个年龄段都很常见，但BRAF突变癌症主要发生在老年人。年轻患者SSL中DNA甲基化异常并不常见。在这里，作者探讨了衰老和DNA甲基化在SSL启动和进展中的作用。作者使用BRAF突变的诱导性模型将致癌的BRAF V637E等位基因定向重组到小鼠肠道。经过一段时间的衰老后，BRAF突变被激活，随后对组织进行组织学、DNA甲基化和基因表达变化评估。作者还研究了人类SSLS的DNA甲基化改变。在老年肠道中产生的ssl具有明显的更高的自发性肿瘤进展的风险。这些发现为锯齿状结直肠癌发生的新概念模型提供了支持，Braf诱导的肿瘤转化的风险依赖于年龄，可能与衰老肠道中积累的年龄相关的分子改变有关，包括DNA甲基化。这可能对以表观基因组为目标的监测和化学预防策略有意义。

BRAF突变型结直肠癌的重要亚群起源于无蒂锯齿状病变(SSLs)，以前称为无蒂锯齿状腺瘤。随着结肠镜检查和诊断方法的改进，SSLS现在被认为是常见的病变。不同于在老年人中更常见的传统腺瘤，ssl在各个年龄段中都有相同的表现，经常在30岁和40岁的个体中发现。然而，由SSL引起的BRAF突变型癌症发生的平均年龄比由传统腺瘤引起的BRAF野生型癌症的平均年龄大，而且它们很少发生在锯齿状息肉综合征之外的50岁之前。这一悖论表明，SSL恶变的风险可能取决于患者的年龄以及病变本身的特征。目前，对表现为SSL的患者的监测间隔是由为常规腺瘤建立的标准来指导的，与SSL相比，传统腺瘤具有非常不同的自然病史、形态学和分子特征。更好地了解SSLS进展的驱动因素，特别是年龄的作用，可能有助于制定指导方针，为诊断为SSLS的患者提供监测间隔信息。

SSLS的*特征是BRAF突变和广泛的DNA甲基化改变，称为CpG岛甲基化表型(CIMP)。这些广泛的甲基化变化有助于沉默的关键肿瘤抑制基因的恶性转化。这包括WNT信号通路中的基因，如SFRP家族基因，以及DNA修复基因，如MLH1。大约一半的ssl为CIMP阳性，且绝大多数伴有不典型增生的晚期ssl为CIMP阳性，这表明CIMP对于恶性肿瘤的进展是必要的。

突变体BRAF和CIMP的致病作用和协同作用一直存在争议。在一种小鼠模型中，作者最近证明，在体内长期暴露于肠道BRAF突变会诱导CIMP样甲基化表型，在小鼠锯齿状腺瘤发展之前，最终会发生侵袭性癌症。在野生型肠道中，随着年龄的增长，许多与Braf突变有关的相同位点的DNA甲基化水平降低。这表明，老年人的肠道可能为老年人BRAF癌基因突变后DNA甲基化的快速积累提供了必要的表观遗传环境。CIMP特异性位点也被证明随着体外传代的增加在细胞系和类器官系统中积累。最近，T ao等人证实，培养~12个月的类器官获得DNA甲基化改变，伴随而来的是基因抑制，这与CIMP中发生的情况相似。然而，这项研究仅限于两种有机化合物，目前还不清楚培养是否准确地反映了体内发生的衰老过程。


这种DNA甲基化随年龄增长的累积已被证明是由于DNA维持甲基化过程中的随机错误所导致的“表观遗传漂移"所致。表观遗传漂变不是随机分布的，似乎对特定的cpg有亲和力。这使得表观遗传时钟的发展成为可能，这种时钟可以根据整个基因组中cpg亚群的DNA甲基化状态来可靠地预测生物体的年龄。表观遗传时钟为生物衰老提供了一个模型，一个人的表观年龄与实际年龄的增长与疾病风险的增加和全因死亡率的总体增加有关。

在这里，作者使用条件活跃的BrafV637E小鼠模型来评估体细胞致癌信号对表观遗传漂移和跨年龄段肿瘤形成的影响。作者让年轻和老年小鼠在同一时间段暴露于突变的BRAF，以提供关于锯齿状肿瘤的风险如何受年龄影响的见解。

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来源：生物谷

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