利用星形胶质细胞移植治疗血管性痴呆取得重大新进展

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员成功地培育出大批量、高质量的功能恢复性脑细胞，适合移植到患者身上。这种成功使得一种基于干细胞的渐进性痴呆症新疗法向临床迈出了一大步。该疗法旨在修复白质中风（white matter stroke）对大脑造成的损害，其中白质中风是一种“静息性中风（silent stroke）"，能以一种叫做“血管性痴呆"的疾病的形式引起多年的认知恶化，甚至会加速阿尔茨海默病。相关研究结果发表在2021年8月的Stem Cell Research期刊上，论文标题为“Reliable generation of glial enriched progenitors from human fibroblast-derived ipsCs"。

当神经元死亡时，就像中风时发生的那样，大脑一般不能长出新的神经元来替代它们。以前，科学家们曾尝试在实验室里用人诱导性多能干细胞（ipsC）产生替代性的神经元，并取得了一些成功。

但是，在这项新的研究中，论文通讯作者、加州大学洛杉矶分校医学院神经学系主任S. Thomas Carmichael博士及其团队采取了一种不同的方法：体外培养的人ipsC不是分化为神经元，而是分化为星形胶质细胞，即一种支持和影响神经元的脑细胞。

论文第一作者、加州大学洛杉矶分校医学院神经学助理研究教授Irene Llorente博士说，“这些细胞在修复大脑方面完成了许多任务。我们想取代我们知道已经失去的细胞，但在这一过程中，我们了解到这些星形胶质细胞也在其他方面有所帮助。"

Llorente利用ipsC制造出的细胞是专门的“促进修复"的星形胶质细胞，它们发出化学信号，诱导被中风破坏的脑细胞愈合。在神经元受损的地方，星形胶质细胞促使对大脑连接至关重要的轴突重新生长。

另一个重要的脑细胞，称为少突胶质细胞祖细胞（oligodendrocyte progenitor cell, OPC），经常因白质中风遭受损伤。健康的OPC有助于形成称为髓鞘的保护性脂肪鞘，它包围着轴突，使它们能够传输电信号。移植的星形胶质细胞与受损的OPC相互作用，刺激它们采取行动，恢复新生长轴突上的髓鞘。

大血管中的急性中风导致最常见的与中风有关的症状，如面部下垂或一只手臂无力。但是白质中风发生在微小的血管中，造成微小的损伤，并随着时间的推移逐渐积累。目前，白质中风患者没有可用的治疗方法来修复他们的大脑损伤。

Llorente解释说，“当白质中风发生时，你没有大的症状。如今，我们知道，白质中风会演变和发展为血管性痴呆，并会加剧阿尔茨海默病。但它们真地很难在早期就被发现。"

在今年4月份发表在Science Translational Medicine期刊上的一项研究（Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aaz6747）中，Llorente和她的同事已证实，他们在小鼠身上进行的星形胶质细胞疗法，甚至在损伤发生很久之后还能刺激大脑的修复过程；接受该疗法的小鼠在移植后四个月内显示出记忆和运动技能的改善；即使在移植到小鼠体内的星形胶质细胞死亡后，对大脑的修复作用仍在继续；而且一旦它们激活了神经元和OPC内的修复系统，星形胶质细胞似乎不需要停留在周围，就能发生愈合。

从实验室到临床

然而，在实验室中展示有效果与将治疗方法带给人类患者相差甚远。如今，这些作者在这项研究中开发出一种可重复的方法，比以前更快地产生大量高质量的星形胶质细胞。

Llorente说，“这篇论文的目标是将该技术从实验室到临床。我们正在制造数十亿个星形胶质细胞。在动物身上，我们给每只小鼠只注射10万个星形胶质细胞，但如果我们将这种方法转化到患者体内，我们认为我们将需要在每个患者身上移植1000万至7500万个星形胶质细胞。"

iPSC就像婴儿细胞，长大后可以成为身体中的任何一种细胞。脑细胞、骨细胞、血细胞--它们中的每一种细胞都有不同的功能，所以它们都必须激活一组不同的基因，使它们能够执行不同的功能。一旦ipsC分化为身体中的一种成熟细胞，它就不能执行其他类型细胞的功能。例如，如果肝脏细胞被植入大脑，它们就不能转变为脑细胞。

但是iPSC有潜力成为任何一种细胞。星形胶质细胞疗法依靠化学方法哄骗干细胞成为正确类型的星形胶质细胞。如果ipsC分为其他类型的细胞，该疗法就不会起作用。

论文共同作者、加州大学洛杉矶分校分子、细胞与发育生物学教授Bill Lowry博士开发出的一种方法大大缩短了这一时间。Llorente说，“我们可以在35天内制造出星形胶质细胞。我们可以在35天内生产出星形胶质细胞。"这个过程允许快速、高效、可靠和临床上可行地生产我们的治疗性细胞产品。"这种星形胶质细胞疗法将被设计成一种“现成的"产品，而不是用患者自己的细胞制作的。

一旦移植的星形胶质细胞进入大脑，它们就会迁移到受损区域并进行增殖---但只能在有限的时间内。不受控制的生长可能导致肿瘤，这些作者仔细研究了小鼠以确保这种情况不会发生。移植的星形胶质细胞增殖了几个月，但随后它们到达平稳阶段并停止分裂。在10个月后，接受星形胶质细胞移植的小鼠没有显示出肿瘤的迹象。

这些作者的下一步将是与美国食品药品管理局（FDA）官员会面，以确定该机构为推进人体临床临床试验将需要哪些条件。