揭示衰老的骨骼干细胞干扰骨折愈合并促进炎性衰老

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员发现衰老的骨骼干细胞（skeletal stem cell, SSC）的变化可能是导致骨折愈合不良、骨质疏松症、各种血液疾病的根本原因，以及以及全身细胞和系统的普遍炎症和衰老---有时称为“炎性衰老（inflamm-aging）"---的根本原因。不过，他们还发现他们如何使衰老的骨骼干细胞重新焕发活力，使它们重新变得年轻，从而有可能逆转这些变化。相关研究结果于2021年8月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Aged skeletal stem cells generate an inflammatory degenerative niche"。论文通讯作者为斯坦福大学干细胞生物学与再生医学研究所成员Charles Chan博士和Michael Longaker博士。论文第一作者为博士后研究员Thomas Ambrosi博士、前医科学生Owen Marecic博士和前博士后研究员Adrian McArdle博士。

Chan博士说，“骨骼干细胞产生骨细胞、软骨细胞和为造血干/祖细胞（haematopoietic stem and progenitor cell, HSPC）的发育提供了微环境或温床的基质细胞谱系。因此，如果衰老的骨骼干细胞表现不佳，它们会导致我们在老年人身上发现的各种各样的疾病。"

这些作者首先被衰老的骨骼干细胞如何导致老年人骨折愈合问题所吸引。骨骼愈合困难是导致老年人发病和死亡的主要原因之一。Chan和Longaker在之前的发现和表征了骨骼干细胞的研究工作基础上，研究了骨骼干细胞的行为如何随着年龄增长而改变。他们发现，与年轻小鼠相比，年老小鼠的骨骼干细胞的活性要低很多。Chan说，“当骨骼愈合时，它在骨折处形成骨痂（callus），其中通常充满了骨骼干细胞。但是在年老小鼠中，愈合部位的骨骼干细胞要少得多。"他们发现，与年轻的骨骼干细胞相比，衰老的骨骼干细胞在实验室培养皿中形成集落或骨骼的能力也较差。

正常情况下，骨骼是不断变化的，旧的骨组织被吸收，新的骨被补充来代替它，从而修复随着时间的推移出现的微小骨折。在年轻、健康的骨骼中，这一过程是平衡的。但在年老的骨骼中，这些作者发现，衰老的骨骼干细胞所表达的基因与骨形成减少和骨吸收（bone resorption）增加有关。这种骨形成和骨吸收之间的不平衡最终导致了骨质疏松症。

这些作者在进一步调查中发现，骨折愈合的部分问题可能存在于骨骼干细胞与HSPC之间的联系，其中HSPC产生血细胞和免疫细胞。骨骼干细胞不仅能产生骨细胞和软骨细胞，还能产生为HSPC形成提供了微环境或温床的基质细胞谱系。他们表明，衰老的骨骼干细胞会产生一种改变血细胞发育的微环境。Ambrosi说，“将HSPC暴露在衰老的骨骼干细胞中，使它们的发育发生偏差，从而产生更多的髓系细胞谱系（myeloid lineage），其中包括一种吸收骨骼的细胞类型。"在促炎性的衰老骨骼干细胞影响下，过度产生的髓系细胞也产生了更多的炎症因子，这些炎症因子对骨骼愈合的干扰更大。

Chan说，“这与我们在临床上看到的情况相呼应，我们固定柱断裂的骨头，它就是不愈合。我们认为，衰老的骨骼干细胞不仅在产生更少的骨骼，而且它们影响HSPC的发育，使它们产生更多吸收骨骼的细胞，并产生导致纤维组织而不是骨骼生长的炎症因子。"

通过改变HSPC的正常发育，衰老的骨骼干细胞也可能加速身体其他许多部位的衰老和疾病。炎症被认为是不同组织衰老的重要驱动力，而且这两者之间的紧密联系导致了“炎性衰老"这一术语的产生。如果衰老的骨骼干细胞推动了更多炎症细胞的产生，那么它们最终可能导致炎症的增加和整个身体组织的衰老。

HSPC正常发育的改变也与各种疾病的产生有关，如动脉粥样硬化，所以衰老的骨骼干细胞可能在许多其他疾病的产生中起作用。Chan说，“我们真地不知道衰老的骨骼干细胞的影响在哪里结束。它们最终可能成为衰老的主要驱动力。"

然而，这些作者确实找到了希望的理由。通过对衰老的骨骼干细胞进行单细胞遗传分析，他们能够观察到随着这些干细胞的衰老，哪些基因的表达减少，哪些基因的表达增加。如前所述，他们观察到了许多炎症因子的增加，但他们被一种称为聚落刺激因子1（Colony-stimulating factor 1, Csf1）的特殊因子的增加所吸引。Csf1对骨骼愈合是必需的，但它必须以恰到好处的数量存在---不能太多，也不能太少。与年龄有关的Csf1数量的增加似乎干扰了这种愈合过程。他们还观察到其他基因的表达减少，特别是一种强大的叫做骨形态发生蛋白2（BMP2）的骨骼干细胞刺激信号分子的产生减少。

这些作者随后用一种含有BMP和一种降低Csf1水平的抗体的凝胶对年老小鼠的骨折表面进行处理，试图重置衰老的骨骼干细胞的行为。尽管他们发现Csf1的水平必须恰到好处，但骨折的愈合情况要好得多。

Longaker说，“我们可能能够使年老小鼠的骨折愈合更像年轻小鼠的骨折愈合。这非常令人兴奋。随着我们的人口老化，老年人骨折的医疗负担也在增加。如果我们能在当地治疗老年人的骨折，并让修复变得更强劲，就像患者年轻时那样，这将有巨大的好处。"比如，Longaker说，患者可以更快地行走并开始恢复，从而避免肺炎或腿部血栓等并发症。

这些作者还指出，让衰老的骨骼干细胞返老还童很可能会潜在地扭转炎症免疫细胞的倾斜性产生和老年人产生的血细胞类型的不平衡。Chan说，“我们希望，通过解决骨骼干细胞衰老时发生的变化，我们最终可能会减少整个身体与年龄有关的变化和疾病。"