文献速读：乳腺肿瘤细胞重塑骨髓血管微环境以支持转移

许多恶性肿瘤，都伴随着肿瘤细胞转移，给患者带来巨大的痛苦。

而骨髓是多发性实体肿瘤的转移部位，与预后差和发病率显著相关。

骨转移在晚期乳腺癌和前列腺癌患者中尤其常见（分别约70%和90%的患者发生）[1]。肿瘤侵入骨可导致严重的骨痛、骨折、危及生命的高钙血症和活动能力降低，这些都极大地影响生活质量[2]。

播散性肿瘤细胞(DTCs)在骨髓(BM)中建立转移是由固有的细胞特性以及肿瘤-间质相互作用决定的。

在癌细胞入侵初期，DTC种子（播散性肿瘤细胞种子）在骨髓中特定的区域或“小生境"有利于定植。它们可以与生态位成分(如成骨细胞)结合，激活固有的促生存途径，逃避免疫监控，并接受微环境的信号，启动病变生长或进入休眠。

在乳腺癌中，转移病灶的扩大与骨降解破、骨细胞的激活有关，破骨细胞释放骨结合分子，并启动一个反馈回路，刺激癌细胞增殖[3,4]。

新的研究表明，骨血管系统介导DTC获得归巢和干细胞特性，从而调节休眠细胞和增殖细胞状态之间的平衡[5]。

此外，血管周围生态位已被证明会对DTCs产生化疗耐药性。这些发现都强调了在BM定植期间，肿瘤细胞和基质成分之间复杂且不断进化的共生关系。

尽管这些相互作用对疾病病理学至关重要，但实体肿瘤细胞在BM空间浸润的高分辨率时空研究仍然缺乏。了解转移性生态位的特征和生态位形成的驱动因素对转移性疾病的预防和治疗至关重要。

也就是说，虽然越来越多的证据表明，癌细胞在骨髓中特定的生态位上定居，以支持它们的长期繁殖，但调节生态位相互作用的精确位置和机制尚不清楚。

在今年11月份新鲜出炉的《Nature Communications》上的，一篇关于癌症转移的文章，揭示了这些尚不明晰的机制，文章标题为：“Mammary tumour cells remodel the bone marrow vascular microenvironment to support metastasis"。

文献结果速读：

研究人员使用自发性乳腺癌骨转移的免疫小鼠模型，对小鼠BM进行了三维(3D)定量成像，以绘制转移壁龛的位置，并分析早期定植和扩张过程中原位肿瘤-基质相互作用。

研究表明：

1、小鼠乳腺肿瘤细胞优先定植于已存在的H型血管丰富的干骺端区域。

2、转移性病灶的生长通过广泛的出芽迅速重塑局部血管系统，建立支持肿瘤的微环境。

3、这种肿瘤微环境的演变反映了肿瘤来源因子(G-CSF)以一种与造血细胞无关的方式直接重塑血管内皮。

4、通过阻断G-CSF受体，靶向治疗转移生态位，可以抑制病理性血管重塑，减少骨转移负担。

5、这些发现阐明了“宿主"微环境被乳腺肿瘤细胞劫持的机制，从而破坏局部微血管系统，形成一个专门的、原致瘤的生态位。

向上滑动阅览

[1]Coleman, R. E. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletalmorbidity. Clin. Cancer Res. 12, 6243s–6249s (2006).

[2] Weilbaecher, K. N., Guise, T. A. & McCauley, L. K. Cancer to bone: a fatalattraction. Nat. Rev. Cancer 11, 411–425 (2011).

[3]Lu, X. et al. VCAM-1 promotes osteolytic expansion of indolent bonemicrometastasis of breast cancer by engaging alpha4beta1-positive osteoclastprogenitors. Cancer Cell 20, 701–714 (2011).

[4]Sethi, N., Dai, X., Winter, C. G. & Kang, Y. Tumor-derived JAGGED1promotes osteolytic bone metastasis of breast cancer by engaging notchsignaling in bone cells. Cancer Cell 19, 192–205 (2011).

[5]Ghajar, C. M. et al. The perivascular niche regulates breast tumour dormancy.Nat. Cell Biol. 15, 807–817 (2013).

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