揭秘细胞如何调节脂肪酸平衡

“ 过氧化物酶体 一种广泛存在的细胞器

过氧化物酶体是一种细胞器，几乎存在于所有真核细胞中，在与脂质代谢有关的许多过程中发挥着重要作用。

中、长链的脂肪酸的氧化，主要发生在线粒体中，在过氧化物酶体中被氧化的程度较低；而超长链脂肪酸 (VLCFAs)几乎全部在过氧化物酶体中被β-氧化代谢，在各种过氧化物酶体生物发生疾病中血浆VLCFA水平的升高就能很好地印证这一说法。

过氧化物酶体β-氧化的限速步骤依赖于的乙酰辅酶 A氧化酶1 (ACOX1)，这是一种过氧化物酶体基质蛋白，它催化乙酰辅酶 A去饱和为2-反式-烯醇式辅酶 A，产生过氧化氢，占哺乳动物组织总过氧化氢产生的35%。

ACOX1功能丧失可导致血浆VLCFA水平升高和神经胶质变性。相反，ACOX1功能获得突变导致进行性神经胶质变性，这是由于过量过氧化氢产生引起的氧化应激增强。为了有效对抗过氧化物酶体β-氧化升高引起的氧化应激，过氧化物酶体通过不同过氧化物酶(PEX)的协同作用，将过氧化氢酶(CAT)导入基质中，将过氧化氢转化为水和氧气。

先给大家介绍一个细胞器——脂滴(LDs)，它是用来储存脂质的细胞器，主要由三酰基甘油(TAG)、胆固醇酯(CEs)等中性脂质组成。

在需要能量的时候，LD被TAG 水解耗尽，通过脂解或脂吞噬释放FA，该过程受到胰岛素和儿茶酚胺的复杂调节。

脂肪分解主要由脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)、激素敏感脂肪酶(HSL)和单酰基甘油脂肪酶(MGL)驱动，它们将TAG逐步转化为甘油和FAs。第一限速酶ATGL主要定位于基底态的脂肪细胞胞浆中，在激素的刺激下被募集到LD表面。然而，ATGL通常通过非脂肪细胞的疏水结构域(HD)栓系在LD表面。

最新研究

下面让我们进入正题，来看看这篇标题为：“Peroxisomal β-oxidation acts as a sensor for intracellular fatty acids and regulates lipolysis"的文章，都做了哪些研究，又得出了哪些结论。

已知：为了从细胞内储存中释放脂肪酸 (FAs)，脂肪分解受脂肪酶脂肪甘油三酯脂肪酶 (ATGL)、激素敏感性脂肪酶和单酰基甘油脂肪酶的活性调节。由于不受控制的脂解作用导致过多的 FA 释放导致脂毒性，进而促进代谢紊乱的进展。

求解：细胞是否可以直接感知 FA 以维持细胞脂质稳态尚不清楚？

答：通过一种基于 FA 的过氧化物酶体降解并与活性氧 (ROS) 产生相结合的细胞 FA 传感机制来检测。

该机制反过来又通过调节脂肪分解来调节 FA 的释放。PEX2 可以感知 ROS 水平的变化，PEX2 通过翻译后泛素化调节 ATGL 水平。这一途径对非酒精性脂肪肝疾病进展有重要意义，使用遗传和药理学方法改变体内 ROS 水平，可用于增加肝脏 ATGL 水平和改善肝脏脂肪变性。

这种在多个器官中保守的过氧化物酶体 β-氧化介导的反馈机制的发现，将过氧化物酶体和脂滴的功能结合起来，并可能作为一种新的方法来操纵脂肪分解来治疗代谢紊乱。

相关实验

利用具有丰富过氧化物酶体的小鼠永jiu棕色脂肪细胞iBAs与肝脏细胞HepG2, 通过RNA干扰、免疫染色、转录分析等技术手段，观察到过氧化物酶体与脂滴之间存在着联系。

通过瞬时转染、免疫沉淀、建立特定细胞系、突变氨基酸等技术手段，检测到PEX2通过与ATGL进行相互作用，对ATGL疏水区第92位赖氨酸（ATGLK92）进行泛素分子K48-相关的多聚泛素化，进而促进ATGL降解。

研究人员还敲低过氧化物酶体基质蛋白CAT和ACOX1来调控过氧化物酶体ROS水平、构建HyPer3蛋白来用做过氧化物酶体H2O2传感器，以及抗氧化剂NAC，检测到当ROS含量升高时PEX2水平升高；当ROS含量降低时PEX2水平降低。在高水平ROS的调节下，PEX2蛋白RING-指区外半胱氨酸的二硫键形成加强，进而使PEX2的稳定性得到提高。

构建Pex2KO小鼠（敲除肝脏组织中的PEX2基），检测到在Pex2KO小鼠肝脏组织中，ATGL蛋白水平升高。

WT小鼠与突变小鼠分别腹腔注射NAC：

WT小鼠：PEX2蛋白下降；ATGL蛋白升高；

突变小鼠：ATGL蛋白水平不变。

这些实验证明：过氧化物酶体来源的ROS通过调节PEX2的稳定性对ATGL的泛素化进行调节；进而调节细胞内的脂质平衡。

总结

在肝脏细胞或棕色脂肪细胞中，过氧化物酶来源的ROS升高，促进E3泛素连接酶与PEX2的特定区域的半胱氨酸二硫键形成加强，导致了PEX2低聚增加，进一步增加了稳定性；从而使促使PEX2对定位于脂滴表面的ATGL进行泛素化，使得ATGL被降解；并最终调节细胞内脂质代谢紊乱。

该项研究对脂肪肝的治疗提供了重要思路。

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